Pemetrexed
| Nível de evidência: L2 | Indicações previstas: 10 |
Índice
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Pemetrexede: Do tratamento antineoplásico geral ao mesotelioma peritoneal maligno
Resumo em Uma Frase
Pemetrexede é um antineoplásico antifolato, registrado no Brasil com a indicação genérica "antineoplásico". O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para Mesotelioma Peritoneal Maligno (Malignant Peritoneal Mesothelioma), atualmente com 7 ensaios clínicos e 20 publicações apoiando esta direção.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Antineoplásico |
| Nova Indicação Prevista | Mesotelioma Peritoneal Maligno (Malignant Peritoneal Mesothelioma) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,99% |
| Nível de Evidência | L2 |
| Situação no Mercado Brasileiro | ✗ Somente registros cancelados |
| Número de Registros | 3 (todos cancelados) |
| Decisão Recomendada | Proceed with Guardrails |
Por que Esta Previsão é Razoável?
O pemetrexede inibe a timidilato sintase, a di-hidrofolato redutase (DHFR) e a GARFT (glicinamida ribonucleotídeo formiltransferase), bloqueando a síntese de nucleotídeos dependente de folato. As células de mesotelioma são sensíveis a esse efeito antifolato. Os dados compilados não trazem uma descrição formal do mecanismo de ação no registro do fármaco, mas o mecanismo acima é consistente com a literatura incluída.
Mesotelioma peritoneal e pleural compartilham histologia e biologia. A combinação de pemetrexede com platina já é a base do tratamento no mesotelioma pleural, e estendê-la à doença peritoneal é um passo biologicamente coerente. Importante: trata-se de uma extensão dentro da mesma área terapêutica (oncologia para oncologia), e não de um reposicionamento entre áreas diferentes.
Não há ensaio de fase 3 específico para a doença peritoneal. A evidência vem de ensaios de fase 2 (alguns com populações mistas pleural/peritoneal) e de séries retrospectivas.
Evidências de Ensaios Clínicos
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT00061477 | Phase 2 | Concluído | 48 | Pemetrexede + gencitabina em primeira linha no mesotelioma pleural ou peritoneal; avalia segurança, sobrevida e resposta tumoral (coorte mista) |
| NCT05001880 | Phase 2 | Recrutando | 66 | Randomizado: carboplatina + pemetrexede + bevacizumabe com ou sem atezolizumabe no mesotelioma peritoneal; resultados pendentes |
| NCT03875144 | Phase 2 | Suspenso | 66 | MESOTIP: PIPAC (cisplatina + doxorrubicina) associada à quimioterapia sistêmica (cisplatina + pemetrexede) versus quimioterapia isolada |
| NCT06543069 | Phase 2 | Recrutando | 28 | Braço único: sintilimabe + bevacizumabe + pemetrexede + cisplatina no mesotelioma peritoneal irressecável |
| NCT06057935 | Phase 2 | Recrutando | 64 | ICARuS II: quimioterapia intraperitoneal normotérmica versus intravenosa após citorredução e HIPEC; a questão principal é a via de administração |
| NCT02535312 | Phase 1/2 | Ativo, sem recrutamento | 30 | TRC102 + cisplatina + pemetrexede em tumores sólidos avançados, incluindo mesotelioma |
| NCT00402766 | Phase 1 | Concluído | 19 | Cisplatina + pemetrexede + imatinibe em mesotelioma maligno; determinação da dose máxima tolerada |
Evidências da Literatura
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 31287877 | 2019 | Estudo clínico (retrospectivo) | Jpn J Clin Oncol | Eficácia e segurança de pemetrexede + cisplatina em primeira linha no mesotelioma peritoneal avançado |
| 28594258 | 2017 | Estudo retrospectivo | Expert Rev Anticancer Ther | Avaliação retrospectiva de pemetrexede + cisplatina em primeira linha no mesotelioma peritoneal |
| 21528659 | 2011 | Série institucional | Tumori | Eficácia e segurança de pemetrexede + cisplatina em pacientes virgens de quimioterapia |
| 39413826 | 2024 | Revisão | JNCCN | Opções sistêmicas: recomendações extrapoladas de ensaios em mesotelioma pleural; inclui nivolumabe + ipilimumabe ou quimioterapia com pemetrexede |
| 38806763 | 2024 | Coorte multicêntrica | Ann Surg Oncol | Estratégias de tratamento e desfechos no mesotelioma peritoneal |
| 36765620 | 2023 | Revisão | Cancers | Via diagnóstica e terapêutica; CRS + HIPEC com sobrevida mediana de 34 a 92 meses em pacientes selecionados |
| 35407498 | 2022 | Revisão | J Clin Med | Citorredução com HIPEC como tratamento inicial preferencial em pacientes selecionados |
| 30450291 | 2018 | Revisão | Transl Lung Cancer Res | Doença rara de prognóstico ruim |
| 33257382 | 2020 | Relato de caso | BMJ Case Rep | Nivolumabe no mesotelioma peritoneal |
| 31583526 | 2020 | Pré-clínico | Hum Cell | Linhagem celular KOG-1 de paciente com resistência ao pemetrexede |
Informações de Comercialização no Brasil
Todos os registros encontrados estão cancelados; o pemetrexede não possui, neste levantamento, registro válido de medicamento isolado ou em combinação.
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro 155730068 | PEMDIA | Não informada | Antineoplásico |
| Registro 112600166 | ALIMTA | Não informada | Antineoplásico |
| Registro 155370034 | PEMTRYX | Não informada | Antineoplásico |
Citotoxicidade
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Classificação de Citotoxicidade | Citotóxico convencional (antimetabólito, classe antifolato) |
| Risco de Mielossupressão | Alto a médio. Os dados de segurança compilados associam o fármaco a neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose e anemia |
| Classificação de Emetogenicidade | Baixa a média (classificação geral da classe; consulte a bula) |
| Itens de Monitoramento | Hemograma completo com diferencial, função renal (depuração de creatinina), função hepática |
| Proteção no Manuseio | Seguir as normas de manuseio de citotóxicos |
Considerações de Segurança
- Doenças com contraindicação ou risco indicado no grafo de conhecimento (relações do grafo, não texto de bula): doença renal, comprometimento da função renal, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitose, anemia, anemia macrocítica e piureter.
- Interações medicamentosas: foram identificadas 367 interações no total. As amostras listadas são de nível moderado: bloqueadores H2 (famotidina, ranitidina, cimetidina), metformina, anfotericina B (e formulações lipídicas/lipossomais), amoxicilina, salicilatos e derivados do ácido aminossalicílico (mesalazina, balsalazida, olsalazina, ácido acetilsalicílico), vancomicina, aminoglicosídeos (canamicina, neomicina), levofloxacino, polimixina B e sapropterina.
Consulte a bula para advertências e contraindicações formais.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Proceed with Guardrails
Justificativa: Há ensaios randomizados de fase 2 e séries clínicas com pemetrexede + platina no mesotelioma peritoneal, além de forte respaldo no mesotelioma pleural (fase 3 pivotal, Vogelzang 2003). Contudo, não há ensaio de fase 3 específico para a doença peritoneal e os registros brasileiros estão todos cancelados.
Para prosseguir, é necessário:
- Verificar a situação regulatória e a disponibilidade atual do pemetrexede no Brasil (registros cancelados), incluindo possíveis registros de outros fabricantes.
- Obter a bula na ANVISA para advertências e contraindicações formais.
- Acompanhar os resultados dos ensaios de fase 2 em andamento (NCT05001880, NCT06543069, NCT06057935).
- Definir plano de monitoramento hematológico, renal e de interações (anti-inflamatórios, nefrotóxicos), com suplementação de folato e vitamina B12 conforme a bula.
Observações sobre outras indicações previstas
- Mesotelioma pleural (nível L1, Proceed with Guardrails): é a indicação com a evidência mais forte, sustentada por ensaio de fase 3 (pemetrexede + cisplatina versus cisplatina isolada) e por ensaios posteriores (MAPS, CheckMate 743, pembrolizumabe + quimioterapia). Na prática, já é padrão de cuidado, e não um reposicionamento propriamente dito.
- Mesotelioma pleural epitelioide, sarcomatoide e bifásico (L1 a L2): evidência derivada de subgrupos de ensaios de mesotelioma pleural. O subtipo sarcomatoide é menos quimiossensível, e a imunoterapia costuma ser preferida.
- Câncer de pericárdio (L4, questão de pesquisa): apenas relatos de caso e revisão de casos publicados.
- Mesotelioma papilar bem diferenciado, mesotelioma linfo-histiocitoide, tumor adenomatoide pleural e iminoglicinúria (L4 a L5, Hold): sem suporte clínico credível; os escores altos provavelmente refletem proximidade no grafo de conhecimento.
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.