Lopinavir
| Nível de evidência: L5 | Indicações previstas: 3 |
Índice
Lopinavir: Da infecção por HIV/AIDS à síndrome da imunodeficiência adquirida felina
Resumo em Uma Frase
Lopinavir é um inibidor de protease do HIV-1, originalmente usado no tratamento da infecção por HIV e da AIDS. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para síndrome da imunodeficiência adquirida felina (Feline Acquired Immunodeficiency Syndrome), atualmente com 0 ensaios clínicos e 0 publicações apoiando esta direção específica (a segunda previsão, a infecção por vírus da imunodeficiência símia, conta com 3 estudos pré-clínicos em primatas não humanos).
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Infecção por HIV e AIDS (conforme o grafo de conhecimento; não há texto de indicação em registro brasileiro) |
| Nova Indicação Prevista | Síndrome da imunodeficiência adquirida felina (Feline Acquired Immunodeficiency Syndrome) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,90% |
| Nível de Evidência | L5 |
| Situação no Mercado Brasileiro | Não comercializado (segundo os dados compilados) |
| Número de Registros | 0 |
| Decisão Recomendada | Hold |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação nos dados compilados. Segundo informações conhecidas, o lopinavir é um inibidor da protease do HIV-1, e sua eficácia em HIV/AIDS está estabelecida (geralmente usado em associação com ritonavir). Mecanisticamente, poderia ser aplicável a outros lentivírus que dependam de uma protease viral.
O vírus da imunodeficiência felina (FIV) é um lentivírus aparentado ao HIV-1 e codifica sua própria protease, o que torna a previsão biologicamente plausível. Porém, a protease do FIV difere da do HIV-1 quanto à especificidade de substrato e à sensibilidade a inibidores, e alguns inibidores de protease do HIV-1 têm atividade reduzida contra ela. A pontuação elevada (0,999) provavelmente reflete a semelhança da doença com as indicações originais no grafo de conhecimento, e não evidência experimental. Trata-se ainda de uma indicação veterinária, com relevância limitada para o reposicionamento em humanos.
Outras previsões do modelo:
- Infecção por vírus da imunodeficiência símia (SIV) (pontuação 99,90%, nível L4, Hold): o SIV é um lentivírus de primatas próximo ao HIV, e o macaco é um modelo pré-clínico padrão. Há três estudos em animais (veja abaixo), que sustentam atividade farmacológica em primatas não humanos, mas não constituem evidência clínica em humanos.
- Transtorno do neurodesenvolvimento com marcha atáxica, ausência de fala e redução da substância branca cortical (pontuação 99,90%, nível L5, Hold): não foi identificado vínculo mecanístico claro. Trata-se de doença genética rara sem dependência aparente de protease viral, e a penetração limitada do lopinavir no sistema nervoso central é um obstáculo adicional. Provavelmente é um falso positivo do modelo.
Evidências de Ensaios Clínicos
Atualmente não há ensaios clínicos relacionados registrados.
Evidências da Literatura
Para a indicação principal (síndrome da imunodeficiência adquirida felina) não há literatura relacionada. Para a segunda previsão (infecção por SIV), foram encontrados os estudos pré-clínicos abaixo:
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 16973590 | 2006 | Estudo pré-clínico em animais (macacos) | Journal of Virology | Declínio viral rápido em macacos cynomolgus infectados com SIVmac251 que receberam terapia antirretroviral quádrupla por 7 dias |
| 17350308 | 2007 | Estudo pré-clínico em animais (construção de SHIV em macacos rhesus) | Microbes and Infection | Construção de um SHIV com gene da protease do HIV-1, útil como ferramenta para testar in vivo inibidores de protease |
| 12951220 | 2003 | Estudo pré-clínico em animais (macacos) | Journal of Virological Methods | Avaliou o efeito da HAART oral (AZT, 3TC e lopinavir/ritonavir) sobre o subconjunto CD8 em macacos cronicamente infectados com SHIV 89.6P |
Considerações de Segurança
Os dados abaixo vêm do grafo de conhecimento (relações fármaco-doença de contraindicação), e não do texto da bula:
- Contraindicações segundo o grafo de conhecimento: síndrome do QT longo (inclusive familiar), torsades de pointes, parada cardíaca súbita, doenças de condução cardíaca, bloqueio atrioventricular, isquemia miocárdica, doença arterial coronariana, cardiomiopatias, pancreatite, doença hepática, cirrose, hepatite B e C crônicas, doença da vesícula biliar, hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidose diabética, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia familiar combinada, hiperbilirrubinemia (incluindo síndrome de Gilbert), deficiência de potássio e hemofilia.
- Interações medicamentosas: foram identificadas 65 interações; entre as 20 listadas, destacam-se as de gravidade maior com dolasetrona e papaverina (sinal de risco cardíaco, coerente com as contraindicações de QT). Há interações moderadas com acarbose, dapagliflozina, metformina, famotidina, levofloxacino, ondansetrona, palonosetrona, laxantes (bisacodil, óleo de rícino, glicerina, lactitol, lactulose, citrato e hidróxido de magnésio, óleo mineral, fenolftaleína) e interações leves com cimetidina e clotrimazol.
Para advertências e contraindicações da bula, consulte a bula aprovada.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Hold
Justificativa:
- A previsão principal tem apenas suporte do modelo (L5), sem ensaios clínicos nem literatura, trata-se de indicação veterinária, e a protease do FIV pode ser pouco sensível ao lopinavir. O fármaco não está comercializado no Brasil, segundo os dados compilados.
Para prosseguir, é necessário:
- Dados do mecanismo de ação (MOA) do fármaco, para analisar o vínculo mecanístico
- Advertências e contraindicações da bula aprovada pela ANVISA, para triagem de segurança
- Dados de atividade do lopinavir contra a protease do FIV (estudos enzimáticos e in vitro)
- Para a previsão relacionada ao SIV, avaliar se serve apenas como modelo translacional
- Para a terceira previsão, investigar a biologia do gene e das vias envolvidas antes de qualquer consideração
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.