Cilastatin
| Nível de evidência: L3 | Indicações previstas: 10 |
Índice
Cilastatina: Do antibacteriano associado à infecção por Staphylococcus aureus
Resumo em Uma Frase
Cilastatina é um inibidor da dipeptidase renal (desidropeptidase-I), usado exclusivamente em associação fixa com o imipenem, um antibiótico carbapenêmico de uso sistêmico. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para Infecção por Staphylococcus aureus (staphylococcus aureus infection), atualmente com 1 ensaio clínico e 20 publicações nos dados compilados. Contudo, qualquer efeito antibacteriano vem do imipenem, e não da cilastatina isoladamente.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Antibiótico sistêmico (associação medicamentosa) |
| Nova Indicação Prevista | Infecção por Staphylococcus aureus (staphylococcus aureus infection) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,94% |
| Nível de Evidência | L3 |
| Situação no Mercado Brasileiro | Somente registros cancelados |
| Número de Registros | 9 |
| Decisão Recomendada | Hold |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação nos dados compilados. Segundo informações conhecidas, a cilastatina inibe a dipeptidase-1 (desidropeptidase-I) nos túbulos renais e é administrada em associação com o imipenem para evitar sua degradação renal e aumentar sua eficácia. Ela não possui atividade antibacteriana intrínseca.
A relação com a indicação original é indireta. A associação imipenem + cilastatina é um antibiótico sistêmico de amplo espectro, com atividade documentada contra S. aureus sensível à meticilina (MSSA). Há também relatos de casos de uso em combinação (por exemplo, com fosfomicina) em infecções refratárias por MRSA. A atividade contra MRSA não é intrínseca aos carbapenêmicos.
Portanto, a previsão do modelo reflete, em grande parte, a ação do parceiro de associação (imipenem). Ela não sustenta o reposicionamento da cilastatina como agente independente.
Evidências de Ensaios Clínicos
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT01356472 | Phase 4 | Desconhecido | 60 | Linezolida isolada ou combinada com carbapenêmico contra MRSA em pneumonia associada à ventilação mecânica. O carbapenêmico não é confirmado como imipenem/cilastatina |
Evidências da Literatura
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 3460521 | 1986 | Estudo clínico | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem-cilastatina avaliado em 23 pacientes com infecções por MSSA e MRSA (partes moles, endovasculares, esqueléticas) |
| 33020155 | 2020 | Comentário de caso | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem/cilastatina com fosfomicina em infecção refratária por MRSA |
| 22196394 | 2012 | Revisão | Int J Antimicrob Agents | Patogênese, tratamento e resistência do MRSA |
| 36804370 | 2023 | Revisão | Int J Antimicrob Agents | Uso off-label versus recomendações formais de antibióticos em infecções por bactérias multirresistentes |
| 3859210 | 1985 | Estudo clínico | Am J Med | Imipenem/cilastatina em 17 pacientes com endocardite bacteriana |
| 8072190 | 1994 | Estudo clínico | Jpn J Antibiot | Arbecacina + imipenem/cilastatina contra MRSA, com CIMs menores na combinação |
| 10588305 | 1999 | Pré-clínico | J Antimicrob Chemother | Sinergia de vancomicina e imipenem contra MRSA in vitro e em modelo murino |
| 3378959 | 1988 | Pré-clínico | J Antimicrob Chemother | Imipenem-cilastatina versus vancomicina em endocardite experimental por MRSA em coelhos |
| 18649613 | 2008 | Revisão | Am Fam Physician | Infecção do pé diabético, em que S. aureus é patógeno frequente |
| 3859208 | 1985 | Estudo clínico | Am J Med | Estudo aberto multicêntrico de imipenem/cilastatina em 43 adultos com pneumonia bacteriana |
Informações de Comercialização no Brasil
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro nº 137040002 | Imipenem + Cilastatina Sódica | Não informada | Antibióticos sistêmicos, associações medicamentosas (cancelado) |
| Registro nº 100630137 | Tiepem | Não informada | Antibióticos sistêmicos, associações medicamentosas (cancelado) |
| Registro nº 155620013 | Imipenem + Cilastatina | Não informada | Antibióticos sistêmicos, associações medicamentosas (cancelado) |
| Registro nº 102010053 | Penexil | Não informada | Antibióticos sistêmicos, associações medicamentosas (cancelado) |
| Registro nº 101710236 | Recarbrio | Não informada | Antibacteriano (cancelado) |
Os 9 registros encontrados estão cancelados, e nenhum está vigente. Estão listados apenas os 5 principais.
Considerações de Segurança
- Contraindicações (base de conhecimento TxGNN, não a bula): a associação aparece relacionada a epilepsia, doença renal, piureter, colite por Clostridium difficile e enterocolite necrosante perinatal.
- Interações Medicamentosas: foi identificada uma interação farmacológica, com a dipeptidase-1, alvo da cilastatina. É o mecanismo esperado da associação, e não uma interação medicamentosa clínica.
- Relato de reação adversa: há um relato de caso de vasculite leucocitoclástica associada ao imipenem-cilastatina (PMID 9158321).
Consulte a bula para informações completas de segurança.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Hold
Justificativa:
- A cilastatina não tem atividade antibacteriana própria. Os dados sobre S. aureus são antigos, em sua maioria pequenos e não comparativos, e refletem a ação do imipenem.
- Não há registro vigente no Brasil, e os dados de segurança da bula não estão disponíveis.
Para prosseguir, é necessário:
- Obter e analisar a bula na ANVISA (advertências e contraindicações).
- Obter os dados detalhados do mecanismo de ação, por exemplo no DrugBank.
- Verificar nos registros completos se o carbapenêmico do ensaio NCT01356472 é imipenem/cilastatina.
- Esclarecer se há valor em reposicionar a cilastatina isoladamente, ou se a questão se restringe à associação com o imipenem.
- Avaliar a situação regulatória atual da associação no Brasil, já que todos os registros estão cancelados.
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.