Busulfan
| Nível de evidência: L1 | Indicações previstas: 10 |
Índice
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Bussulfano: De antineoplásico citotóxico a síndrome mielodisplásica
Resumo em Uma Frase
Bussulfano (busulfano) é um agente alquilante bifuncional, registrado no Brasil na categoria de antineoplásicos citotóxicos. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para Síndrome Mielodisplásica (Myelodysplastic Syndrome), atualmente com 39 ensaios clínicos e 20 publicações compilados para esta direção. O uso é restrito ao condicionamento pré-transplante de células-tronco hematopoéticas, e não como tratamento isolado da doença.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Antineoplásicos citotóxicos |
| Nova Indicação Prevista | Síndrome Mielodisplásica (Myelodysplastic Syndrome) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,62% |
| Nível de Evidência | L1 |
| Situação no Mercado Brasileiro | ✗ Apenas registro cancelado |
| Número de Registros | 1 |
| Decisão Recomendada | Proceed with Guardrails |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação nos dados compilados. Segundo informações conhecidas, o busulfano é um agente alquilante bifuncional que provoca ligações cruzadas no DNA e mieloablação. Sua eficácia como antineoplásico citotóxico está estabelecida.
Na síndrome mielodisplásica (SMD), o busulfano é usado como base de regimes de condicionamento (com fludarabina, clofarabina ou ciclofosfamida) antes do transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas. Esse condicionamento erradica o clone maligno e abre espaço na medula para o enxerto do doador. Trata-se de um papel de condicionamento, não de monoterapia modificadora da doença.
A evidência mais robusta vem de ensaios de Fase 2 e Fase 2/3 e de comparações randomizadas entre condicionamento com busulfano e com treosulfano. Não há evidência direta de Fase 3 específica para SMD que seja plenamente conclusiva; os ensaios de Fase 2/3 ainda não têm resultados confirmados. Por isso, o nível L1 se apoia principalmente nas comparações randomizadas da literatura e deve ser interpretado com cautela.
Evidências de Ensaios Clínicos
Foram compilados 39 ensaios para esta indicação. Abaixo estão os 10 mais relevantes.
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT00005866 | Phase 3 | Concluído | 240 | Comparação randomizada de busulfano-TBI vs. ciclofosfamida-TBI em SMD avançada ou LMA relacionada à SMD, com transplante de irmão HLA-idêntico |
| NCT00822393 | Phase 3 | Concluído | 570 | Condicionamento com treosulfano vs. condicionamento de intensidade reduzida com busulfano em LMA/SMD inelegíveis ao regime padrão |
| NCT04708054 | Phase 2/3 | Recrutando | 324 | Venetoclax somado a regime fracionado de busulfano em LMA e SMD de alto risco; sem resultados ainda |
| NCT05453552 | Phase 2/3 | Desconhecido | 242 | G-CSF + decitabina + busulfano/ciclofosfamida vs. regime baseado em busulfano/fludarabina em SMD de alto risco |
| NCT00502905 | Phase 2 | Concluído | 200 | Busulfano IV em dose alta com fludarabina e transplante alogênico em LMA e SMD |
| NCT02250937 | Phase 2 | Ativo, não recrutando | 116 | Venetoclax com busulfano sequencial, cladribina e fludarabina antes do transplante em LMA/SMD |
| NCT01643668 | Phase 2 | Concluído | 34 | Condicionamento de intensidade reduzida com busulfano/clofarabina; amostra pequena |
| NCT00627666 | Phase 2 | Concluído | 52 | Transplante de doador não aparentado após condicionamento não mieloablativo; busulfano faz parte de regime multimedicamentoso |
| NCT01168219 | Phase 2 | Concluído | 68 | Azacitidina somada a condicionamento de intensidade reduzida com busulfano e fludarabina em SMD de alto risco |
| NCT06247917 | Phase 2 | Desconhecido | 59 | Condicionamento FLU-BU-MEL em braço único para SMD |
Evidências da Literatura
Foram compilados 20 estudos. Abaixo estão os 10 mais relevantes.
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 31606445 | 2020 | RCT (Fase 3) | The Lancet Haematology | Treosulfano + fludarabina vs. busulfano de intensidade reduzida + fludarabina em pacientes idosos com LMA ou SMD (não inferioridade) |
| 35617104 | 2022 | Análise final de estudo randomizado (Fase 3) | American Journal of Hematology | Análise final em 476 pacientes: o treosulfano melhorou os desfechos do transplante em comparação com o busulfano de intensidade reduzida |
| 36702138 | 2023 | Fase 3 randomizado | The Lancet Haematology | G-CSF + decitabina + busulfano-ciclofosfamida vs. busulfano-ciclofosfamida sobre recaída em SMD/LMA secundária |
| 42285355 | 2026 | Fase 2 randomizado | Transplantation and Cellular Therapy | Dois esquemas de fracionamento de busulfano mieloablativo com fludarabina e cladribina em LMA ou SMD |
| 34692485 | 2021 | Metanálise | Frontiers in Oncology | Condicionamento de intensidade reduzida seguido de transplante alogênico é boa opção em LMA e SMD |
| 33425740 | 2020 | Revisão sistemática e metanálise | Frontiers in Oncology | Desfechos de longo prazo de condicionamento com treosulfano vs. busulfano em SMD e LMA |
| 40079242 | 2025 | Revisão | American Journal of Hematology | O transplante alogênico é a única terapia potencialmente curativa para SMD e mielofibrose |
| 34489555 | 2021 | Estudo de registro (pareado por escore de propensão) | Bone Marrow Transplantation | Fludarabina/busulfano vs. busulfano/ciclofosfamida como condicionamento mieloablativo em SMD |
| 35296446 | 2022 | Estudo de registro (pareado por escore de propensão) | Transplantation and Cellular Therapy | Condicionamento mieloablativo vs. de intensidade reduzida com fludarabina/busulfano em SMD |
| 37856098 | 2024 | Avaliação de risco baseada em evidências | Pediatric Blood & Cancer | Risco de neoplasia subsequente associado à exposição ao busulfano, considerado baixo, porém mal caracterizado |
Informações de Comercialização no Brasil
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro nº 155370107 (cancelado) | BUSSULFANO | Não informada | Antineoplásicos citotóxicos |
Citotoxicidade
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Classificação de Citotoxicidade | Citotóxico convencional (agente alquilante) |
| Risco de Mielossupressão | Alto (mieloablação é o efeito buscado no condicionamento) |
| Classificação de Emetogenicidade | Consulte as advertências e precauções na bula |
| Itens de Monitoramento | Hemograma completo com diferencial, função hepática e renal |
| Proteção no Manuseio | Necessário seguir os regulamentos de manuseio de citotóxicos |
Considerações de Segurança
- Condições associadas a contraindicação no grafo de conhecimento do modelo (não são texto de bula): epilepsia, trombocitopenia, hiperglicemia, infecções fúngicas, dermatofitose, deficiência de potássio, hiperuricemia, neutropenia, agranulocitose, anemias (incluindo macrocítica e anemia de Fanconi), doenças infecciosas e fibrose pulmonar (incluindo a pós-inflamatória).
- Interações medicamentosas: foram identificadas 228 interações. Entre as principais:
- Grave: metronidazol.
- Moderada: aprepitanto, miconazol.
- Leve: levofloxacino.
- Outras interações listadas, com gravidade não classificada, incluem anfotericina B, manitol, inibidores de bomba de prótons (pantoprazol, omeprazol, lansoprazol), morfina, vancomicina, corticosteroides (prednisona, hidrocortisona, prednisolona, dexametasona) e antieméticos/antiácidos (ondansetrona, granisetrona, metoclopramida, ranitidina, famotidina).
- As advertências e contraindicações da bula da ANVISA não estavam disponíveis nos dados compilados. Consulte a bula para informações de segurança completas.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Proceed with Guardrails
Justificativa: Há vários ensaios de Fase 2, Fase 2/3 e Fase 3, além de comparações randomizadas, que sustentam o busulfano como base do condicionamento em SMD. Contudo, o papel é exclusivamente de condicionamento pré-transplante, a evidência de Fase 3 específica para SMD é limitada e o único registro brasileiro está cancelado.
Para prosseguir, é necessário:
- Obter e analisar a bula na ANVISA (advertências e contraindicações), pois esta lacuna impede a triagem de segurança.
- Obter dados detalhados do mecanismo de ação (por exemplo, via DrugBank).
- Esclarecer a situação regulatória: o registro está cancelado, sendo necessário verificar a disponibilidade de produto vigente (por exemplo, busulfano injetável de outros titulares).
- Definir plano de monitoramento de segurança (mielotoxicidade, toxicidade hepática, convulsões, interações) para o contexto de transplante.
- Aguardar resultados dos ensaios de Fase 2/3 em andamento (NCT04708054, NCT05453552).
Observação sobre outras indicações previstas
- Condições com evidência de transplante, porém indireta: doença refratária de citopenia da infância (L2, Proceed with Guardrails) e anemia aregenerativa (L1 com ressalvas; o ensaio de Fase 3 não é específico para anemia aplástica).
- Apenas pesquisa: síndrome mielodisplásica não classificada (L3) e infecção por HIV (L3, busulfano apenas como condicionamento para terapia celular/gênica).
- Hold (sem evidência): deleção parcial do braço longo do cromossomo 5, anemia hipocrômica congênita grave com sideroblastos em anel, transtorno do neurodesenvolvimento com marcha atáxica, queratose seborreica e infecção pelo vírus da imunodeficiência símia.
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.