Belinostat
| Nível de evidência: L2 | Indicações previstas: 3 |
Índice
Belinostat: De antineoplásico (indicação genérica) para leucemia mieloide
Resumo em Uma Frase
Belinostat é um inibidor de histona desacetilase (HDAC), registrado no Brasil apenas com a indicação genérica de "antineoplásico" (registro atualmente cancelado). O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para Leucemia Mieloide (Myeloid Leukemia), atualmente com 6 ensaios clínicos e 20 publicações relacionadas a esta direção (das quais 4 são estudos clínicos de Fase 1/2 diretamente relevantes).
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Antineoplásico (texto genérico do registro) |
| Nova Indicação Prevista | Leucemia Mieloide (Myeloid Leukemia) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,53% |
| Nível de Evidência | L2 |
| Situação no Mercado Brasileiro | ✗ Apenas registro cancelado |
| Número de Registros | 1 |
| Decisão Recomendada | Hold |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação na base compilada para este relatório. Segundo informações conhecidas, belinostat é um inibidor pan-HDAC, aprovado em outras jurisdições para linfomas de células T, e sua atividade antineoplásica é reconhecida.
Na leucemia mieloide, a desregulação epigenética é uma característica frequente da doença. A inibição de HDAC pode reativar genes supressores tumorais silenciados, induzir diferenciação e apoptose das células leucêmicas e atuar em sinergia com outros agentes (inibidores de proteassoma, de NEDD8 e de WEE1, agentes hipometilantes e antraciclinas). Estudos pré-clínicos em células de leucemia mieloide aguda e promielocítica sustentam essa biologia.
Ressalva importante: não existe ensaio de Fase 3, e os dados de Fase 1/2 disponíveis não mostram eficácia clara. O nível L2 reflete a existência de um estudo de Fase 2 concluído, mas de pequeno porte (12 participantes).
Evidências de Ensaios Clínicos
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT00357032 | Phase 2 | Concluído | 12 | Belinostat isolado em LMA recidivada/refratária ou LMA recém-diagnosticada em maiores de 60 anos; evidência clínica mais direta, mas amostra pequena |
| NCT00878722 | Phase 1/2 | Concluído | 41 | Belinostat + idarrubicina em LMA inadequada para terapia intensiva padrão |
| NCT01075425 | Phase 1 | Concluído | 41 | Belinostat + bortezomibe em leucemia aguda/síndrome mielodisplásica recidivada ou refratária |
| NCT00351975 | Phase 1 | Concluído | 56 | Belinostat + azacitidina em neoplasias hematológicas avançadas (população mista) |
| NCT02381548 | Phase 1 | Encerrado | 20 | AZD1775 (adavosertibe) + belinostat em neoplasias mieloides recidivadas/refratárias; sinal de segurança/viabilidade |
| NCT03772925 | Phase 1 | Encerrado | 18 | Pevonedistat + belinostat em LMA/SMD recidivada/refratária; dados iniciais, eficácia limitada |
Evidências da Literatura
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 24369094 | 2014 | Fase 2 | Leuk Lymphoma | Belinostat 1000 mg/m² IV nos dias 1–5 de ciclos de 21 dias em LMA recidivada/refratária ou recém-diagnosticada em >60 anos |
| 33356689 | 2021 | Fase 1 | Leuk Lymphoma | Belinostat + bortezomibe; prolongamento do QTc foi a única toxicidade limitante de dose identificada |
| 36864346 | 2023 | Fase 1 | Cancer Chemother Pharmacol | Belinostat + adavosertibe em neoplasias mieloides recidivadas/refratárias; sinergia pré-clínica prévia |
| 39821392 | 2025 | Fase 1 | Cancer Chemother Pharmacol | Pevonedistat + belinostat em LMA/SMD; cada agente tem perfil de segurança tolerável, mas atividade isolada limitada |
| 26851293 | 2016 | Pré-clínico | Blood | Pevonedistat + belinostat induzem apoptose sinérgica em células de LMA, mesmo com deficiência de p53 ou mutação FLT3-ITD |
| 21375523 | 2011 | Pré-clínico | Br J Haematol | Bortezomibe + belinostat aumentam acentuadamente a apoptose em células de LMA e LLA |
| 27151736 | 2016 | Comentário | Blood | NEDD8 e HDAC como alvos conjuntos promissores em LMA |
| 24800886 | 2014 | Pré-clínico (mecanístico) | Anti-Cancer Drugs | Mecanismos epigenéticos da atividade antileucêmica do belinostat em células de leucemia promielocítica aguda |
| 28192098 | 2017 | Pré-clínico | Eur J Pharmacol | Efeito antileucêmico de belinostat e 3-deazaneplanocina A em células de leucemia promielocítica |
| 26447190 | 2015 | Pré-clínico (camundongo) | Blood | Dissecção genética das dependências de HDAC em leucemias mieloides e linfoides murinas |
Informações de Comercialização no Brasil
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro nº 139000002 (cancelado) | BELEODAQ | Não informada | Antineoplásico |
Citotoxicidade
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Classificação de Citotoxicidade | Terapia alvo/epigenética (inibidor pan-HDAC) |
| Risco de Mielossupressão | Consulte as advertências e precauções na bula |
| Classificação de Emetogenicidade | Consulte as advertências e precauções na bula |
| Itens de Monitoramento | Hemograma completo com diferencial, função hepática e renal, eletrólitos; monitorização de ECG/QTc (prolongamento do QTc foi toxicidade limitante de dose em estudo de combinação) |
| Proteção no Manuseio | Seguir os regulamentos de manuseio de medicamentos citotóxicos/antineoplásicos |
Considerações de Segurança
- Interações Medicamentosas: foram identificadas 133 interações no total. Entre as exibidas, as de gravidade maior incluem deferiprona, samário (153Sm) lexidronam e adalimumabe. Há também numerosas interações de gravidade moderada, por exemplo com naltrexona, palifermina, cloranfenicol, zidovudina, alemtuzumabe, alpelisibe, anakinra, apalutamida, asparaginase, roflumilaste, fostamatinibe e algumas vacinas (antraz, toxoide tetânico). Muitas envolvem risco de mielossupressão ou imunossupressão aditiva.
- Cardiológico: prolongamento do QTc foi a toxicidade limitante de dose no estudo de Fase 1 com bortezomibe.
Para advertências e contraindicações, consulte a bula.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Hold
Justificativa:
- Apesar da pontuação TxGNN muito alta (99,53%) e da plausibilidade biológica, as evidências clínicas se limitam a um Fase 2 pequeno (n=12) e a estudos de Fase 1 de combinação, sem sinal claro de eficácia. O único registro brasileiro está cancelado e não há dados de bula (advertências e contraindicações) para a triagem de segurança.
Para prosseguir, é necessário:
- Obter a bula na ANVISA para advertências e contraindicações (lacuna bloqueante da triagem de segurança)
- Obter dados detalhados do mecanismo de ação (por exemplo, via DrugBank)
- Revisar os resultados de eficácia (taxas de resposta) dos estudos de Fase 1/2 e definir qual combinação tem sinal mais promissor
- Avaliar a viabilidade regulatória e de acesso, dado que o registro no Brasil está cancelado
- Planejar monitoramento cardíaco (QTc) e hematológico, além de revisão das interações medicamentosas relevantes
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.