Memantine
| Nível de evidência: L5 | Indicações previstas: 10 |
Índice
Memantina: De outros medicamentos do sistema nervoso para enxaqueca
Resumo em Uma Frase
Memantina (cloridrato de memantina) foi registrada na ANVISA na categoria genérica de "outros produtos que atuam sobre o sistema nervoso". É um antagonista do receptor NMDA, conhecido no uso clínico para doenças neurológicas. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para hipertensão pulmonar (pulmonary hypertension), mas essa previsão tem apenas 2 publicações sem relação direta com o fármaco e nenhum ensaio clínico. A direção melhor sustentada pelos dados é a enxaqueca (migraine disorder), com 1 ensaio clínico de Fase 3 concluído e 18 publicações. Por isso, o título do relatório destaca a enxaqueca.
Nota sobre a escolha da indicação: a primeira previsão do TxGNN (hipertensão pulmonar) tem evidência de nível L5. A segunda previsão (enxaqueca) tem a evidência mais robusta entre as 10 previsões. Este relatório apresenta as duas, com foco na enxaqueca.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Outros produtos que atuam sobre o sistema nervoso (categoria genérica da ANVISA) |
| Nova Indicação Prevista (1ª do ranking) | Hipertensão pulmonar (pulmonary hypertension) |
| Nova Indicação com Maior Evidência (2ª do ranking) | Enxaqueca (migraine disorder) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | Hipertensão pulmonar: 99,54%; enxaqueca: 99,52% |
| Nível de Evidência | Hipertensão pulmonar: L5; enxaqueca: L1 |
| Situação no Mercado Brasileiro | Somente registros cancelados |
| Número de Registros | 20 (todos cancelados) |
| Decisão Recomendada | Hipertensão pulmonar: Hold; enxaqueca: Proceed with Guardrails |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação nos dados compilados. Segundo informações conhecidas, a memantina é um antagonista não competitivo do receptor NMDA de glutamato, e seu uso neurológico foi estabelecido. Mecanisticamente, pode ser aplicável a condições em que o glutamato tem papel importante.
Enxaqueca: a depressão cortical alastrante e a sensibilização central mediadas por glutamato estão implicadas na enxaqueca. Ao bloquear o receptor NMDA, a memantina pode reduzir esses processos. Revisões sobre antagonistas de NMDA como agentes antienxaqueca, uma metanálise de ensaios randomizados e uma revisão sistemática sobre prevenção de cefaleias primárias apoiam essa lógica. Porém, um comentário na revista Headache resume a situação como "grande promessa, pouca evidência".
Hipertensão pulmonar: a expressão de receptores NMDA na vasculatura pulmonar foi proposta como contribuinte para o remodelamento vascular, o que torna o antagonismo de NMDA teoricamente plausível. Contudo, os dois artigos recuperados não tratam de memantina nessa doença: um aborda a regulação da sensibilidade à insulina e do metabolismo lipídico pelo receptor NMDA, e o outro é um estudo farmacocinético de um composto distinto (MN-08, derivado nitrato da memantina). A pontuação alta do modelo não tem respaldo em evidência clínica ou pré-clínica direta.
Evidências de Ensaios Clínicos
Enxaqueca (migraine disorder):
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT04698525 | Phase 3 | Concluído | 33 | Memantina vs. valproato de sódio na profilaxia da enxaqueca episódica (2019-2020). Avaliação direta da indicação, mas a amostra pequena limita o poder estatístico. |
Para hipertensão pulmonar, atualmente não há ensaios clínicos relacionados registrados.
Evidências da Literatura
Enxaqueca (principais publicações, de um total de 18):
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 33961371 | 2021 | Metanálise de RCTs | Clin Neuropharmacol | Avalia memantina vs. placebo em enxaqueca; a eficácia é considerada controversa |
| 35467554 | 2022 | Metanálise de RCTs | Clin Neuropharmacol | Efetividade e segurança da memantina vs. placebo em cefaleia |
| 34352118 | 2021 | Revisão sistemática | Headache | Eficácia e segurança da memantina na profilaxia da enxaqueca episódica |
| 25159002 | 2014 | Revisão sistemática | Ann Pharmacother | Dados de eficácia e segurança da memantina na prevenção de cefaleias primárias |
| 40978493 | 2025 | Metanálise em rede | Front Pharmacol | Comparação de eficácia e segurança de preventivos orais da enxaqueca em adultos |
| 36869904 | 2023 | Revisão | Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol | Memantina e cetamina como possíveis agentes antienxaqueca |
| 34510445 | 2021 | Comentário/Revisão | Headache | "Grande promessa, pouca evidência" para memantina na enxaqueca |
| 17901918 | 2007 | Estudo retrospectivo | J Headache Pain | Série de 60 casos com memantina como preventivo de enxaqueca |
| 39467289 | 2024 | Diretriz clínica | Ann Intern Med | Diretriz VA/DoD 2023 para tratamento e prevenção de enxaqueca e cefaleia tensional |
| 29508147 | 2018 | Revisão | Neurotherapeutics | Glutamato e seus receptores como alvos terapêuticos na enxaqueca |
Hipertensão pulmonar (2 publicações, ambas indiretas):
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 33500723 | 2021 | Pré-clínico/mecanístico | Theranostics | O eixo glutamato/NMDAR regula a sensibilidade à insulina e o metabolismo lipídico; menciona o papel do eixo em hipertensão arterial pulmonar |
| 41739394 | 2026 | Fase 1 (PK/segurança) | Clin Drug Investig | Estudo do MN-08, derivado nitrato da memantina, em voluntários saudáveis chineses; composto distinto |
Outras previsões de destaque (resumo):
- Enxaqueca com aura do tronco encefálico (L3): sem ensaios específicos; há um RCT em enxaqueca sem aura (PMID 26638119) e revisões, com evidência extrapolada.
- Enxaqueca com ou sem aura, suscetibilidade (L2): entrada de suscetibilidade genética; a evidência clínica é melhor atribuída à indicação "enxaqueca".
- Artrite reumatoide (L4): apenas dados pré-clínicos (modelo animal e in vitro), sem evidência de eficácia em humanos.
- Cardiopatia cifoescoliótica, síndrome nefrogênica de antidiurese inapropriada, atrofodermia vermiculada, uleritema ofriogenes e síndrome braquidactilia-sindactilia (L5): sem ensaios nem literatura. Para a síndrome nefrogênica de antidiurese inapropriada, há ainda alerta: a memantina está associada, em relatos de caso, a eventos adversos do tipo hiponatremia/SIADH, então a previsão pode ser espúria ou até contraindicada.
Informações de Comercialização no Brasil
Todos os 20 registros estão cancelados; atualmente não há registro válido. Principais registros (5 de 20):
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro nº 105250104 | Cloridrato de memantina | Não informada | Outros produtos que atuam sobre o sistema nervoso |
| Registro nº 125680289 | Maizher | Não informada | Outros produtos que atuam sobre o sistema nervoso |
| Registro nº 102351324 | Moriale ODT | Não informada | Outros produtos que atuam sobre o sistema nervoso |
| Registro nº 109740286 | Kamppi | Não informada | Outros produtos que atuam sobre o sistema nervoso |
| Registro nº 100431040 | Heimer | Não informada | Outros produtos que atuam sobre o sistema nervoso |
Considerações de Segurança
- Contraindicações segundo o grafo de conhecimento (TxGNN/PrimeKG, não é texto de bula): doença hepática, doença da vesícula biliar e comprometimento da função renal.
- Interações medicamentosas: foram identificadas 100 interações no total; entre as 20 listadas, as de gravidade moderada envolvem anticolinérgicos/antiespasmódicos: hioscina (hiosciamina), atropina, glicopirrônio, clidínio, diciclomina, metescopolamina, propantelina, escopolamina, tróspio e mepenzolato. Interações leves incluem ranitidina, metformina, cimetidina e citrato de potássio. Há ainda interações de gravidade não classificada com glimepirida, doxiciclina, lansoprazol, loperamida, famotidina e ácido acetilsalicílico.
- Para advertências e contraindicações da bula, consulte a bula; esses dados ainda não foram obtidos.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão:
- Hipertensão pulmonar (1ª previsão): Hold
- Enxaqueca (2ª previsão): Proceed with Guardrails
Justificativa:
- Hipertensão pulmonar: a pontuação do modelo é alta (99,54%), mas não há ensaios nem literatura direta; o único elo é teórico (NMDA na vasculatura pulmonar).
- Enxaqueca: há um ensaio de Fase 3 concluído e várias metanálises e revisões sistemáticas. Porém, o ensaio é pequeno (33 participantes), a eficácia segue descrita como controversa e há poucos ensaios robustos. Além disso, não há registro válido no Brasil, e os dados de segurança da bula estão ausentes.
Para prosseguir, é necessário:
- Obter e analisar a bula na ANVISA (advertências e contraindicações), etapa bloqueante para a triagem de segurança.
- Complementar os dados de mecanismo de ação (consulta ao DrugBank).
- Avaliar a situação regulatória: todos os 20 registros estão cancelados, de modo que seria preciso nova petição de registro ou outra via de acesso.
- Para enxaqueca: examinar os resultados completos do NCT04698525 e as metanálises (PMID 33961371 e 35467554) e planejar ensaio de maior porte, com plano de monitoramento de segurança (função renal e hepática, interações com anticolinérgicos).
- Para hipertensão pulmonar: gerar evidência pré-clínica direta com memantina antes de qualquer avanço.
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.