Levetiracetam
| Nível de evidência: L5 | Indicações previstas: 10 |
Índice
Levetiracetam: Da epilepsia parcial à epilepsia visual (reflexa)
Resumo em Uma Frase
Levetiracetam é um fármaco antiepiléptico (antiepiléptico de segunda geração), originalmente usado no tratamento da epilepsia parcial. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para epilepsia visual (visual epilepsy), porém, para essa indicação principal, há 0 ensaios clínicos e apenas evidências indiretas na literatura (20 publicações recuperadas, nenhuma tratando diretamente de epilepsia visual). Entre as demais indicações previstas, o estado de mal epiléptico (status epilepticus) é a que tem a evidência mais robusta (16 ensaios clínicos e 20 publicações, incluindo ensaios de Fase 3).
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Epilepsia parcial |
| Nova Indicação Prevista | Epilepsia visual (visual epilepsy) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,98% |
| Nível de Evidência | L4 (para a indicação principal); L1 para o estado de mal epiléptico |
| Situação no Mercado Brasileiro | ✗ Não comercializado (segundo os dados compilados) |
| Número de Registros | 0 |
| Decisão Recomendada | Hold (indicação principal); Proceed with Guardrails (estado de mal epiléptico) |
Observação: a indicação original foi obtida do grafo de conhecimento do TxGNN, pois não há registros da ANVISA nos dados compilados.
Por que Esta Previsão é Razoável?
Os dados compilados não trazem uma descrição formal do mecanismo de ação. Segundo a literatura recuperada, o levetiracetam liga-se à proteína de vesícula sináptica SV2A e reduz a liberação de neurotransmissores, o que diminui a hiperexcitabilidade neuronal. Esse mecanismo explica seu uso estabelecido em crises focais e generalizadas.
A epilepsia visual (fotossensível) é um tipo de crise reflexa, desencadeada por estímulos luminosos. Como o levetiracetam atua na redução da excitabilidade neuronal de forma geral, existe uma justificativa mecanística plausível. Contudo, a literatura recuperada trata de crises neonatais, profilaxia de crises, encefalopatias genéticas (KCNQ2, STXBP1) e epilepsia felina, e não aborda a epilepsia reflexa visual. A pontuação muito alta do TxGNN está, portanto, apoiada apenas em evidência indireta.
O mesmo raciocínio vale para outras crises reflexas previstas (induzidas por micção, pensamento, orgasmo e alimentação), todas com nível de evidência L4 ou L5. Já o estado de mal epiléptico tem evidência direta e de alta qualidade, e o beta-cetotiolase (deficiência), previsto na 10ª posição, não tem ligação mecanística evidente com a modulação de SV2A.
Evidências de Ensaios Clínicos
Para a indicação principal (epilepsia visual), atualmente não há ensaios clínicos relacionados registrados.
Como a maior parte da evidência clínica do levetiracetam está concentrada em outra indicação prevista, apresentam-se abaixo os principais ensaios para o estado de mal epiléptico (9ª posição de previsão, pontuação TxGNN de 99,91%):
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT01960075 | Phase 3 | Concluído | 478 | Estudo randomizado, cego (ESETT): levetiracetam vs. fosfenitoína vs. valproato no estado de mal epiléptico refratário a benzodiazepínicos |
| NCT01150331 | Phase 3 | Concluído | 203 | Levetiracetam IV associado a clonazepam vs. clonazepam isolado no tratamento pré-hospitalar do estado de mal tônico-clônico generalizado |
| NCT02920060 | Phase 2 | Concluído | 80 | Levetiracetam vs. valproato de sódio em crianças com estado de mal convulsivo generalizado refratário |
| NCT04926844 | Phase 2 | Concluído | 144 | Levetiracetam combinado com midazolam em crianças com estado de mal convulsivo generalizado |
| NCT00362141 | Phase 2 | Desconhecido | 12 | Segurança e tolerabilidade do levetiracetam adjuvante no estado de mal epiléptico |
| NCT07046611 | Phase 2/3 | Recrutando | 124 | Cetamina + levetiracetam vs. levetiracetam isolado em crianças com estado de mal refratário a benzodiazepínicos |
| NCT06907173 | Phase 3 | Recrutando | 770 | KESETT: duas doses de cetamina + levetiracetam vs. levetiracetam isolado |
| NCT06403150 | Phase 4 | Concluído | 62 | Levetiracetam vs. fosfenitoína no estado de mal convulsivo (estudo aberto) |
| NCT04176887 | Phase 4 | Desconhecido | 60 | Levetiracetam vs. fenitoína no estado de mal pediátrico |
| NCT07052136 | Não especificada | Concluído | 138 | Levetiracetam vs. ácido valproico em crianças com estado de mal epiléptico |
Evidências da Literatura
Para a epilepsia visual, a literatura recuperada é apenas indireta (crises neonatais, profilaxia, genética e modelos animais). As publicações mais relevantes disponíveis para as indicações previstas com algum respaldo são:
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 31774955 | 2019 | RCT | N Engl J Med | Ensaio randomizado de três anticonvulsivantes no estado de mal epiléptico refratário a benzodiazepínicos |
| 32203691 | 2020 | RCT (ESETT, análise por faixa etária) | Lancet | Eficácia e segurança de levetiracetam, fosfenitoína e valproato no estado de mal estabelecido, por faixa etária |
| 33190679 | 2020 | RCT | Health Technol Assess | EcLiPSE: levetiracetam como alternativa à fenitoína de segunda linha em crianças |
| 35963261 | 2022 | RCT Fase 3 | Lancet Neurol | PEACH: levetiracetam profilático para prevenção de crises na fase aguda da hemorragia intracerebral |
| 32385134 | 2020 | RCT | Pediatrics | Levetiracetam vs. fenobarbital em crises neonatais |
| 18486495 | 2008 | Coorte (aberto) | Seizure | Eficácia e tolerabilidade do levetiracetam adjuvante na epilepsia por sobressalto |
| 17401745 | 2007 | Série de casos | J Neurol | Efeito do levetiracetam na doença do sobressalto (hiperecplexia) |
| 22386591 | 2012 | Série de casos | Epilepsy Behav | Excelente resposta ao levetiracetam na epilepsia de leitura e remissão espontânea precoce |
| 26690830 | 2017 | RCT veterinário (aberto) | J Feline Med Surg | Levetiracetam em crises reflexas audiogênicas felinas |
| 34286461 | 2022 | Revisão sistemática/meta-análise | Neurocrit Care | Levetiracetam na profilaxia de crises em cuidados neurocríticos |
Considerações de Segurança
- Contraindicações (relações do grafo de conhecimento, não texto de bula): transtornos de ansiedade, transtornos neuróticos, distimia, transtornos psicóticos e esquizoafetivos, transtornos mentais em geral, despersonalização, doença renal, doença hepática, doença da vesícula biliar, neutropenia, agranulocitose, leucopenia e pancitopenia.
- Eventos adversos descritos na literatura: hiperplasia gengival (relato de caso), hiponatremia, agravamento de crises induzido pelo levetiracetam (série de casos de 2025) e irritabilidade/alterações comportamentais.
- Interações medicamentosas: foram identificadas 100 interações. Entre as de nível moderado destacam-se morfina (inclusive lipossomal), dronabinol, nabilona, ópio, metoclopramida e sibutramina (principalmente por efeito aditivo sobre o sistema nervoso central). Outras interações, de nível não classificado, incluem calcitriol, pantoprazol, glimepirida, mesalazina, doxiciclina, clotrimazol, metformina, omeprazol, lansoprazol, vancomicina, atropina, levocarnitina e triancinolona.
Consulte a bula para informações complementares de segurança.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Hold (para a indicação principal, epilepsia visual) Alternativa: Proceed with Guardrails (para o estado de mal epiléptico)
Justificativa:
- Para a epilepsia visual, a pontuação de 99,98% do TxGNN não é sustentada por ensaios clínicos nem por literatura específica (nível L4). O mesmo ocorre com as crises induzidas por micção, pensamento, orgasmo e alimentação, e com a deficiência de beta-cetotiolase (L4/L5).
- O estado de mal epiléptico tem evidência de nível L1 (ensaios de Fase 3, como o ESETT). Porém, o ESETT não mostrou diferença significativa de eficácia entre os três fármacos, de modo que o levetiracetam é uma opção de segunda linha eficaz, não superior. Observe também que se trata de uma indicação já clinicamente consolidada. As indicações por sobressalto e audiogênica (L3) são hipóteses de pesquisa, com evidência pequena, não controlada ou veterinária.
Para prosseguir, é necessário:
- Obter e analisar a bula da ANVISA (advertências e contraindicações), pois a ausência desses dados impede a triagem de segurança. Não há registros do medicamento no Brasil nos dados compilados, e a situação regulatória deve ser confirmada.
- Complementar os dados do mecanismo de ação (ex.: consulta ao DrugBank).
- Para epilepsia visual e demais crises reflexas: estudos clínicos específicos (ex.: ensaio de fotossensibilidade com estimulação fótica intermitente).
- Para o estado de mal epiléptico: dosagem adequada à idade, monitoramento de efeitos adversos comportamentais, ajuste de dose na insuficiência renal e alinhamento com as diretrizes locais.
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.