Ledipasvir
| Nível de evidência: L2 | Indicações previstas: 10 |
Índice
Ledipasvir: Da hepatite C crônica à infecção pelo vírus da hepatite B
Resumo em Uma Frase
Ledipasvir é um inibidor da proteína NS5A do vírus da hepatite C (HCV), originalmente usado no tratamento da infecção crônica pelo HCV, geralmente em combinação com sofosbuvir. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para infecção pelo vírus da hepatite B (hepatitis B virus infection), com 5 ensaios clínicos e 20 publicações associados a esta previsão. Porém, a maioria desses estudos trata de pacientes coinfectados HCV/HBV e avalia sobretudo a cura do HCV e o risco de reativação do HBV, e não a eficácia contra o HBV.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Infecção crônica pelo vírus da hepatite C |
| Nova Indicação Prevista | Infecção pelo vírus da hepatite B (hepatitis B virus infection) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,91% |
| Nível de Evidência | L2 |
| Situação no Mercado Brasileiro | Não comercializado |
| Número de Registros | 0 |
| Decisão Recomendada | Hold |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação nos dados compilados para este relatório. Segundo informações conhecidas, o ledipasvir inibe a proteína NS5A do HCV e é usado em combinação com sofosbuvir (inibidor da polimerase NS5B) no tratamento da hepatite C.
A relação entre as duas indicações é, sobretudo, de proximidade na rede de conhecimento: ambas são hepatites virais crônicas. Do ponto de vista mecanístico, a previsão é frágil. O HBV não possui homólogo conhecido da NS5A e se replica por transcrição reversa/polimerase e cccDNA, de modo que não se espera atividade antiviral direta do ledipasvir contra ele. A pontuação alta do TxGNN provavelmente reflete a proximidade entre "hepatites virais" no grafo, e não uma ligação real de alvo.
Há, contudo, um sinal clínico isolado: em um estudo de Fase 2 com ledipasvir/sofosbuvir por 12 semanas em indivíduos com monoinfecção por HBV, investigou-se a redução de HBsAg e de DNA do HBV. Em dados retrospectivos de coinfectados, observou-se redução modesta de HBsAg. Esse achado exige confirmação e não permite atribuir o efeito ao ledipasvir em vez do sofosbuvir.
Evidências de Ensaios Clínicos
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT03312023 | Phase 2 | Concluído | 21 | Estudo aberto de ledipasvir/sofosbuvir por 12 semanas em infecção por HBV; testa diretamente a indicação (publicado, PMID 36045503) |
| NCT02555943 | Phase 2/3 | Concluído | 23 | Antivirais de ação direta em coinfecção HCV/HBV; foco em incidência e fatores de reativação do HBV |
| NCT02836925 | Phase 2 | Concluído | 40 | Regime sem interferon com ledipasvir em linfomas indolentes de células B associados ao HCV; relevância para HBV limitada à coinfecção |
| NCT03261349 | Phase 2 | Desconhecido | 21 | Piloto de Harvoni em linfoma não Hodgkin indolente associado ao HCV; sem resultados disponíveis |
| NCT02768961 | Phase 4 | Concluído | 64 | Programa de rastreio e eliminação do HCV em prisões; o HBV não é alvo terapêutico |
Evidências da Literatura
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 36045503 | 2023 | Ensaio Fase 2 aberto | J Med Virol | Ledipasvir/sofosbuvir por 12 semanas em monoinfecção por HBV; desfechos: queda de HBsAg e de DNA do HBV |
| 29174546 | 2018 | Estudo prospectivo | Gastroenterology | Eficácia e riscos do ledipasvir/sofosbuvir para HCV em coinfectados com HBV |
| 34864948 | 2022 | Coorte | Clin Infect Dis | Seguimento de 108 semanas pós-tratamento em coinfectados HCV/HBV em Taiwan, avaliando reativação do HBV |
| 27367295 | 2016 | Estudo piloto | Antivir Ther | Ledipasvir/sofosbuvir suprime o HCV em coinfectados com HBV |
| 29334502 | 2018 | Coorte | J Clin Gastroenterol | Risco de reativação do HBV em pacientes tratados com ledipasvir/sofosbuvir |
| 33523503 | 2021 | Coorte prospectiva | J Viral Hepat | Reativação do HBV em pacientes com câncer tratados com antivirais de ação direta para HCV |
| 28585404 | 2017 | Coorte prospectiva | Hepatol Res | Frequência e fatores associados à reativação do HBV durante tratamento oral do HCV |
| 26967675 | 2016 | Revisão/Coorte | J Clin Virol | Reativação do HBV como desafio no tratamento do HCV com antivirais de ação direta |
| 28249574 | 2017 | Relato de caso | BMC Infect Dis | Reativação de HBV oculto em paciente HIV/HCV tratado com sofosbuvir/ledipasvir |
| 34092970 | 2021 | Revisão | World J Gastroenterol | Avanços e desafios no manejo das hepatites virais pediátricas |
Considerações de Segurança
- Reativação do HBV: a literatura compilada descreve reativação do HBV em pacientes coinfectados ou com exposição prévia durante tratamento do HCV com antivirais de ação direta, inclusive ledipasvir/sofosbuvir. Isso é um sinal de segurança relevante para qualquer uso em pessoas com HBV.
- Interações medicamentosas: foram identificadas 65 interações no total. Entre as principais, de gravidade moderada:
- Antiácidos (hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, magaldrato, carbonato, hidróxido e óxido de magnésio)
- Inibidores da bomba de prótons (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol)
- Antagonistas H2 (cimetidina, famotidina, nizatidina)
- Outros: eliglustat, linagliptina, loperamida, naldemedina
Interações de gravidade leve incluem fidaxomicina e naloxegol.
Não há dados de contraindicações e advertências de bula para este fármaco. Consulte a bula para informações de segurança adicionais.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Hold
Justificativa:
- Apesar da pontuação alta do TxGNN (99,91%) e de um estudo de Fase 2 concluído em HBV, não há mecanismo plausível de ação direta contra o HBV. A literatura sobre coinfecção mostra principalmente cura do HCV e risco de reativação do HBV, ou seja, um sinal de segurança e não de eficácia. O estudo de Fase 2 é pequeno (n=21), de braço único, e o efeito pode ser atribuível ao sofosbuvir. O fármaco também não está comercializado no Brasil (0 registros).
Para prosseguir, é necessário:
- Dados sobre o mecanismo de ação do ledipasvir e investigação de qualquer atividade anti-HBV
- Estudos controlados, com maior número de participantes, que separem a contribuição do ledipasvir da do sofosbuvir
- Estratégia de monitoramento da reativação do HBV
- Obtenção das advertências e contraindicações da bula na ANVISA, além da definição da situação regulatória no Brasil
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.