Ledipasvir

證據等級: L5

預測適應症: 10 個

Ledipasvir: Da Hepatite C Crônica à Infecção pelo Vírus da Hepatite B

Resumo em Uma Frase

Ledipasvir é um inibidor de NS5A do HCV, desenvolvido como componente fixo da combinação Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni®) para o tratamento da hepatite C crônica. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para Infecção pelo Vírus da Hepatite B (Hepatitis B Virus Infection), atualmente com 21 ensaios clínicos e 20 publicações apoiando esta direção.

Visão Geral Rápida

Item	Conteúdo
Indicação Original	Hepatite C crônica (componente da combinação Ledipasvir/Sofosbuvir)
Nova Indicação Prevista	Infecção pelo Vírus da Hepatite B (Hepatitis B Virus Infection)
Pontuação de Previsão TxGNN	99.91%
Nível de Evidência	L2
Situação no Mercado Brasileiro	✓ Comercializado
Número de Registros	1
Decisão Recomendada	Proceed with Guardrails

Por que Esta Previsão é Razoável?

Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação disponíveis neste Evidence Pack. Segundo informações conhecidas, Ledipasvir faz parte da combinação fixa Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni®), pertencente à classe dos antivirais de ação direta (DAA). Sua eficácia na hepatite C crônica foi amplamente comprovada em múltiplos ensaios Phase 3, e mecanisticamente pode ser parcialmente aplicável à hepatite B por meio do componente Sofosbuvir da combinação.

É importante destacar que o HBV não possui uma proteína NS5A equivalente — o alvo molecular primário do Ledipasvir. A hipótese de reposicionamento baseia-se principalmente no componente Sofosbuvir da combinação, que como análogo nucleotídico demonstrou capacidade de inibir a DNA polimerase do HBV (com atividade de transcriptase reversa). Um estudo Phase 2 aberto (NCT03312023, publicado em 2023 como PMID 36045503) testou diretamente a combinação LDV/SOF em pacientes com HBV monoinfectado, observando redução modesta no HBsAg. A contribuição individual do Ledipasvir para a atividade anti-HBV permanece não esclarecida.

A alta concentração de evidências clínicas reflete também a sobreposição epidemiológica significativa entre hepatite B e hepatite C: ambas afetam o mesmo órgão-alvo (fígado) e coexistem frequentemente no mesmo paciente. Múltiplos estudos monitoraram a reativação do HBV durante o tratamento DAA para HCV, gerando um substancial corpo de dados secundários sobre a interação LDV/SOF–HBV.

Evidências de Ensaios Clínicos

Número do Ensaio	Fase	Status	Participantes	Principais Achados
NCT03312023	Phase 2	Concluído	21	Estudo aberto direto de LDV/SOF por 12 semanas em pacientes com infecção por HBV; avaliou redução de HBsAg e DNA do HBV como endpoints primário e secundário; resultados publicados (PMID 36045503)
NCT02555943	Phase 2/3	Concluído	23	Estudo prospectivo em pacientes com coinfecção crônica HCV/HBV tratados com DAA; avaliou incidência, morbidade e fatores predisponentes para reativação do HBV durante tratamento anti-HCV
NCT02613871	Phase 3b	Concluído	111	LDV/SOF por 12 semanas em adultos com HCV crônico genótipo 1 ou 2 coinfectados com HBV em Taiwan; avaliação de eficácia antiviral, segurança e tolerabilidade
NCT02010255	Phase 2	Concluído	334	LDV/SOF + Ribavirina em pacientes com doença hepática avançada (cirrose descompensada) ou pós-transplante hepático com HCV genótipo 1 ou 4; dois coortes por gravidade hepática (Child-Pugh)
NCT01938430	Phase 2	Concluído	339	Estudo multicêntrico aberto de LDV/SOF + Ribavirina em pacientes com cirrose avançada ou pós-transplante com HCV crônico; avaliação de segurança e eficácia por nível de disfunção hepática
NCT03823911	Phase 4	Concluído	87	Estudo intervencionista prospectivo comparando risco cardiovascular após erradicação do HCV em pacientes monoinfectados e coinfectados com HIV; desfechos secundários incluíram marcadores de lesão miocárdica
NCT03261349	Phase 2	Status desconhecido	21	Harvoni® (LDV/SOF) para tratamento de linfoma B de células indolentes associado ao HCV genótipo 1 ou 2; avaliou resposta virológica e regressão linfomatosa
NCT01826981	Phase 2	Concluído	359	Estudo multicêntrico aberto de regimes contendo Sofosbuvir para infecção crônica por HCV; avaliação de eficácia antiviral e tolerabilidade em diferentes combinações
NCT02597166	Phase 3	Concluído	14	Efeitos da terapia antiviral no estado clínico, qualidade de vida e sobrevivência em pacientes com cirrose descompensada por HCV genótipo 1; avaliou potencial de melhora clínica após SVR
NCT01457768	N/A	Concluído	570	Registro de seguimento a longo prazo de pacientes que não atingiram SVR em ensaios Gilead com HCV crônico; coleta de dados clínicos e virológicos para avaliação de progressão hepática

Evidências da Literatura

PMID	Ano	Tipo	Periódico	Principais Achados
36045503	2023	Phase 2 Clinical Trial	Journal of Medical Virology	LDV/SOF por 12 semanas em pacientes HBV monoinfectados demonstrou redução modesta de HBsAg; hipótese baseada em dados retrospectivos de coinfecção HBV/HCV que sugeriram atividade anti-HBV da combinação
34864948	2022	Cohort (Follow-up)	Clinical Infectious Diseases	Pacientes coinfectados HCV+HBV tratados com LDV/SOF em Taiwan: monitoramento de reativação do HBV com 108 semanas de acompanhamento pós-tratamento; perfil de risco ao longo do tempo
29174546	2018	Cohort	Gastroenterology	Estudo prospectivo de eficácia e riscos do tratamento com LDV/SOF para HCV em pacientes coinfectados com HBV; análise de desfechos virológicos para ambos os vírus
27367295	2016	Cohort	Antiviral Therapy	LDV/SOF demonstrou supressão eficaz do HCV em pacientes coinfectados com HBV em estudo piloto; avaliação de regimes totalmente orais sem interferon nesse grupo
27486112	2016	Cohort (Safety)	Clinical Infectious Diseases	Análise de amostras de 173 pacientes em ensaio clínico de LDV/SOF em Taiwan e Coreia: 103 com infecção prévia por HBV; nenhum apresentou evidência de reativação do HBV
29334502	2018	Cohort (Safety)	Journal of Clinical Gastroenterology	Risco de reativação do HBV em pacientes ativamente infectados ou previamente expostos durante ou após tratamento de HCV com DAA, incluindo LDV/SOF
33523503	2021	Cohort (Safety)	Journal of Viral Hepatitis	Reativação do HBV em pacientes oncológicos recebendo DAA para HCV; estudo prospectivo observacional em contexto de imunossupressão concomitante
28585404	2017	Cohort	Hepatology Research	Frequência e fatores de risco para reativação do HBV em coorte japonesa prospectiva com HCV tratada com DAA orais, incluindo SOF + Ledipasvir (438 pacientes)
29194858	2018	Cohort	Journal of Viral Hepatitis	Baixa incidência de reativação e hepatite subsequente do HBV em pacientes com HCV crônico recebendo terapia sem interferon com DAA; análise de 25 coinfectados e 765 com HBV resolvido
37254310	2024	In Silico / Computational	Journal of Biomolecular Structure & Dynamics	Triagem molecular da proteína X do HBV como alvo terapêutico; docking molecular e simulação de dinâmica identificaram compostos antivirais com potencial de ligação ao HBx

Informações de Comercialização no Brasil

Foi identificado 1 registro no Brasil com status comercializado. Os detalhes do registro (número, nome comercial, forma farmacêutica e indicação aprovada) não estão disponíveis neste Evidence Pack.

Nota: Ledipasvir é comercializado internacionalmente como componente de Harvoni® (Ledipasvir 90 mg + Sofosbuvir 400 mg, comprimido revestido), com indicação aprovada para hepatite C crônica. Recomenda-se confirmar o registro vigente e as indicações aprovadas diretamente junto à ANVISA.

Considerações de Segurança

Consulte a bula para informações de segurança.

Conclusão e Próximos Passos

Decisão: Proceed with Guardrails

Justificativa: Existe um ensaio Phase 2 aberto concluído (NCT03312023) testando diretamente a combinação LDV/SOF em pacientes com infecção por HBV, com resultados publicados em periódico indexado em 2023 (PMID 36045503), além de múltiplos estudos de coinfecção HCV/HBV que monitoraram desfechos do HBV. A evidência preliminar justifica investigação adicional, mas a contribuição individual do Ledipasvir versus Sofosbuvir na atividade anti-HBV ainda não foi adequadamente caracterizada.

Para prosseguir, é necessário:

Obter dados completos do mecanismo de ação (MOA) do Ledipasvir e avaliar se existe qualquer interação com proteínas do HBV
Conduzir estudos que isolem a contribuição individual do Ledipasvir versus Sofosbuvir na atividade anti-HBV (por exemplo, braço de Sofosbuvir isolado como controle)
Confirmar o registro ANVISA e as indicações aprovadas no Brasil, bem como obter a bula com advertências, contraindicações e interações medicamentosas completas
Desenhar ensaio Phase 2/3 de maior porte com HBsAg sérico e DNA do HBV como endpoints primários, idealmente com braços comparativos incluindo antivirais estabelecidos para HBV (entecavir, tenofovir)
Avaliar populações especiais: pacientes imunossuprimidos, transplantados e coinfectados com HIV, nos quais o risco de reativação do HBV é clinicamente relevante