Everolimus
| Nível de evidência: L2 | Indicações previstas: 10 |
Índice
Everolimo: De agente imunossupressor/antineoplásico para lipossarcoma
Resumo em Uma Frase
Everolimo é um inibidor de mTOR, registrado no Brasil como agente imunossupressor e antineoplásico (todos os registros atualmente cancelados). O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para lipossarcoma (liposarcoma), atualmente com 1 ensaio clínico (Fase 2, em combinação com ribociclibe) e 4 publicações apoiando esta direção, sendo apenas uma delas um estudo clínico direto.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Agente imunossupressor |
| Nova Indicação Prevista | Lipossarcoma (liposarcoma) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,88% |
| Nível de Evidência | L2 |
| Situação no Mercado Brasileiro | Somente registros cancelados |
| Número de Registros | 11 |
| Decisão Recomendada | Hold |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação na base compilada. Segundo informações conhecidas, o everolimo é um inibidor de mTORC1, nó situado a jusante da via PI3K/AKT, frequentemente ativa em sarcomas. Seu uso como antineoplásico e imunossupressor já foi reconhecido nos registros brasileiros.
No lipossarcoma desdiferenciado (amplificação de CDK4/MDM2), a proposta é combinar o everolimo com o ribociclibe, inibidor de CDK4/6, bloqueando simultaneamente as vias CDK4/6-ciclina D e mTOR e limitando a resistência compensatória. Essa combinação mostrou inibição sinérgica do crescimento em vários modelos tumorais.
A lógica biológica é coerente, mas a evidência clínica disponível é um único estudo de Fase 2 de braço único em combinação, sem comparação randomizada e sem braço de everolimo isolado. Assim, não é possível isolar a contribuição do everolimo.
Evidências de Ensaios Clínicos
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT03114527 | Phase 2 | Ativo, sem recrutamento | 48 | Ribociclibe + everolimo em lipossarcoma desdiferenciado e leiomiossarcoma avançados, após ao menos uma terapia sistêmica prévia; objetivo é avaliar a atividade antitumoral da combinação (conclusão prevista para 12/2026) |
Evidências da Literatura
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 37967116 | 2024 | Ensaio clínico Fase 2 | Clin Cancer Res | Relato do estudo de ribociclibe + everolimo em lipossarcoma desdiferenciado e leiomiossarcoma; a combinação mostrou sinergia em modelos tumorais |
| 36003796 | 2022 | Revisão | Front Oncol | Modelos PDOX de sarcoma para identificar combinações com inibidores de CDK (palbociclibe); relevância indireta |
| 29848686 | 2018 | Pré-clínico | Anticancer Res | Atividade antitumoral de eribulina em combinação com outros agentes; relevância indireta ao everolimo |
| 41991999 | 2026 | Pré-clínico | Oncogene | O inibidor de XPO1 KPT-330 compromete a viabilidade de células de lipossarcoma desdiferenciado; relevância indireta ao everolimo |
Informações de Comercialização no Brasil
Todos os 11 registros constam como cancelados. Os cinco principais:
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro nº 100681065 | AFINITOR | Não informada | Antineoplásico |
| Registro nº 102351418 | EVEROLIMO | Não informada | Agente imunossupressor |
| Registro nº 100680959 | CERTICAN | Não informada | Agente imunossupressor |
| Registro nº 151430082 | TORHANZ | Não informada | Antineoplásico |
| Registro nº 182610004 | EXHER | Não informada | Agentes antineoplásicos |
Citotoxicidade
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Classificação de Citotoxicidade | Terapia alvo (inibidor de mTOR) |
| Risco de Mielossupressão | Médio (os dados de segurança apontam trombocitopenia, neutropenia, leucopenia e anemia como condições de atenção) |
| Classificação de Emetogenicidade | Baixa |
| Itens de Monitoramento | Hemograma completo com diferencial, função hepática e renal, glicemia e perfil lipídico, sintomas respiratórios (doença pulmonar intersticial) |
| Proteção no Manuseio | Consulte as advertências e precauções na bula |
Considerações de Segurança
- Condições associadas a contraindicação ou cautela (grafo de conhecimento, não texto de bula): insuficiência e doença hepática, doença renal, doença da vesícula biliar, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitose, leucopenia, anemia, hiperglicemia, diabetes mellitus e cetoacidose diabética, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia (inclusive familiar), insuficiência cardíaca congestiva, derrame pericárdico, doença pulmonar intersticial, síndrome hemolítico-urêmica, púrpura trombocitopênica, estomatite e linfomas.
- Interações medicamentosas (100 registradas; exemplos):
- Maior gravidade: anfotericina B (e complexo lipídico), aprepitanto, dexametasona, claritromicina.
- Moderada: antidiabéticos (acarbose, metformina, glimepirida, clorpropamida, inibidores de SGLT2 como canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina, inibidores de DPP-4 como alogliptina e linagliptina, GLP-1 como albiglutida e dulaglutida), cimetidina, eliglustate, eluxadolina.
- Menor: sulfato de zinco.
As advertências e contraindicações da bula não estavam disponíveis; consulte a bula para informações de segurança.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Hold
Justificativa:
- Há apenas um estudo de Fase 2 de braço único em combinação (nível L2), sem comparação randomizada e sem isolar o efeito do everolimo. Além disso, todos os registros brasileiros estão cancelados e a bula, necessária para a triagem de segurança, não foi obtida.
Para prosseguir, é necessário:
- Obter e analisar a bula na ANVISA (advertências e contraindicações).
- Obter os dados de mecanismo de ação (MOA) no DrugBank.
- Aguardar a conclusão do estudo NCT03114527 (prevista para 12/2026) e avaliar desfechos de eficácia e segurança.
- Esclarecer a situação regulatória (registros cancelados) e a viabilidade de comercialização no Brasil.
- Planejar um estudo comparativo ou com braço de everolimo isolado para definir a contribuição do fármaco.
Observação: entre as demais previsões, o carcinoma de células renais não classificado apresenta evidências mais robustas (diversos estudos de Fase 2, incluindo os randomizados ASPEN e ESPN, nível L2, recomendação "Proceed with Guardrails"), mas em populações mistas de carcinoma de células não claras. Vale considerá-lo como candidato prioritário em avaliação paralela.
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.