Doxorubicin
| Nível de evidência: L2 | Indicações previstas: 10 |
Índice
- Doxorubicin
- Doxorrubicina: De antineoplásico a sarcoma de Ewing
Doxorrubicina: De antineoplásico a sarcoma de Ewing
Resumo em Uma Frase
A doxorrubicina é um antibiótico antineoplásico (antraciclina), originalmente registrado no Brasil como antineoplásico. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para Sarcoma de Ewing (Ewing sarcoma), atualmente com 28 ensaios clínicos e 20 publicações apoiando esta direção.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Antineoplásico |
| Nova Indicação Prevista | Sarcoma de Ewing (Ewing sarcoma) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,90% |
| Nível de Evidência | L2 |
| Situação no Mercado Brasileiro | ✗ Apenas registros cancelados |
| Número de Registros | 8 |
| Decisão Recomendada | Proceed with Guardrails |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação na base compilada. Segundo informações conhecidas, a doxorrubicina é um inibidor da topoisomerase II e intercalador de DNA, que causa dano ao DNA em células tumorais de proliferação rápida.
A indicação original (antineoplásico, antibiótico antineoplásico) já é oncológica, e a doxorrubicina é um componente básico dos esquemas multiagentes padrão para o sarcoma de Ewing (VDC/IE, VAC/VAI). Assim, a previsão do TxGNN é coerente com o uso clínico real.
Ressalva importante: a maior parte dos ensaios listados é de Fase 2. As evidências de Fase 3 vêm principalmente da literatura publicada (por exemplo, quimioterapia com intervalo comprimido, EE2012, Euro-EWING 99), na qual a contribuição isolada da doxorrubicina não é separada da dos demais fármacos do esquema.
Evidências de Ensaios Clínicos
Dos 28 ensaios compilados, estão listados os 10 mais relevantes.
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT00006734 | Phase 3 | Concluído | 587 | Comparação de esquemas de quimioterapia com intensificação por compressão de intervalos, com radioterapia/cirurgia, no sarcoma de Ewing |
| NCT01231906 | Phase 3 | Concluído | 642 | Adição de vincristina-topotecano-ciclofosfamida ao esquema padrão de 5 fármacos (incluindo doxorrubicina) em sarcoma de Ewing não metastático |
| NCT02063022 | Phase 3 | Concluído | 278 | Intensificação de dose versus tratamento padrão em sarcoma de Ewing não metastático |
| NCT02306161 | Phase 3 | Ativo, sem recrutamento | 312 | Adição de ganitumabe à quimioterapia multiagente em sarcoma de Ewing metastático recém-diagnosticado |
| NCT00020566 | Phase 3 | Desconhecido | 1200 | EURO-E.W.I.N.G.99: quimioterapia combinada com ou sem radioterapia/transplante de células-tronco |
| NCT00002516 | Phase 3 | Desconhecido | Não informado | EICESS 92: comparação de esquemas de quimioterapia combinada com cirurgia e radioterapia |
| NCT00038142 | Phase 2 | Encerrado | 46 | VAC com dexrazoxano (VACdxr) com ou sem ImmTher em sarcoma de Ewing de alto risco; poder estatístico limitado |
| NCT00003667 | Phase 2 | Concluído | Não informado | Fase 2 randomizada de VAC com dexrazoxano, com ou sem terapia biológica |
| NCT00002466 | Phase 2 | Concluído | Não informado | Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo e ifosfamida seguidos de ressecção e radioterapia em tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos/sarcoma de Ewing |
| NCT00002643 | Phase 2 | Concluído | 130 | Terapia intensiva com fator de crescimento em sarcoma de Ewing metastático ao diagnóstico |
Observação: em vários ensaios acima a doxorrubicina faz parte do esquema de base, não sendo a variável testada. Ensaios com poucos participantes, retirados ou encerrados precocemente (por exemplo, NCT01313884, NCT04791228) não oferecem evidência utilizável.
Evidências da Literatura
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 12594313 | 2003 | RCT | N Engl J Med | Teste da adição de ifosfamida e etoposídeo à quimioterapia padrão em sarcoma de Ewing e tumor neuroectodérmico primitivo de osso recém-diagnosticados |
| 36522207 | 2022 | RCT (Fase 3) | Lancet | EE2012: comparação de dois esquemas de quimioterapia (europeu e norte-americano) em sarcoma de Ewing recém-diagnosticado |
| 36669140 | 2023 | RCT (Fase 3) | J Clin Oncol | Ganitumabe com quimioterapia de intervalo comprimido em sarcoma de Ewing metastático (Children's Oncology Group) |
| 23091096 | 2012 | RCT | J Clin Oncol | Quimioterapia de intervalo comprimido (VDC/IE alternados) em sarcoma de Ewing localizado |
| 31952545 | 2020 | Protocolo de RCT | Trials | Protocolo internacional EURO EWING 2012 |
| 37403815 | 2023 | Diretriz de consenso | Cancer | Recomendações de consenso do National Ewing Sarcoma Tumor Board para o manejo do sarcoma de Ewing |
| 26304893 | 2015 | Revisão | J Clin Oncol | Manejo atual do sarcoma de Ewing e abordagens futuras por meio de colaboração |
| 20152770 | 2010 | Revisão | Lancet Oncol | Sobrevida passou de cerca de 10% para cerca de 75% em tumores localizados com quimioterapia; doença metastática segue com mau prognóstico |
| 1833556 | 1991 | Análise de intensidade de dose | J Natl Cancer Inst | Influência da intensidade de dose da doxorrubicina na resposta e no desfecho em osteossarcoma e sarcoma de Ewing |
| 30231396 | 2018 | Revisão | ASCO Educ Book | Predição e prevenção da cardiotoxicidade por antraciclinas, incluindo em pacientes tratados para sarcoma de Ewing |
Informações de Comercialização no Brasil
Todos os registros encontrados estão cancelados; não há registro válido atualmente.
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro nº 115410010 | ONCODOX | Não informada | Antineoplásico |
| Registro nº 100430004 | CLORIDRATO DE DOXORRUBICINA | Não informada | Antibióticos antineoplásicos |
| Registro nº 106460098 | RUBIDOX | Não informada | Antibióticos antineoplásicos |
| Registro nº 155370063 | CLORIDRATO DE DOXORRUBICINA | Não informada | Antineoplásico |
| Registro nº 100330134 | FAULDOXO | Não informada | Antibióticos antineoplásicos |
Citotoxicidade
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Classificação de Citotoxicidade | Citotóxico convencional (antraciclina; inibidor da topoisomerase II e intercalador de DNA) |
| Risco de Mielossupressão | Alto (os dados compilados apontam contraindicação relacionada a neutropenia, leucopenia, trombocitopenia e anemia) |
| Classificação de Emetogenicidade | Média a alta |
| Itens de Monitoramento | Hemograma completo com diferencial, função hepática (incluindo bilirrubina) e renal, função cardíaca (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) |
| Proteção no Manuseio | Necessário seguir os regulamentos de manuseio de citotóxicos; consulte as advertências e precauções na bula |
Considerações de Segurança
- Contraindicações (base de conhecimento do TxGNN, não texto de bula): insuficiência hepática e doença hepática, mielossupressão (neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, anemia), doença cardíaca e cardiovascular, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, doença do sistema de condução cardíaco, parada cardíaca súbita, hiperbilirrubinemia (incluindo síndrome de Gilbert), deficiência de G6PD, entre outras.
- Interações medicamentosas (100 interações identificadas; principais):
- Maior gravidade: dolasetrona, cisaprida, papaverina.
- Moderadas: aprepitanto, dexametasona, claritromicina, granisetrona, ondansetrona, palonosetrona, levofloxacino, famotidina, loperamida, rolapitanto, entre outras.
- Leves: ácido ascórbico, metronidazol.
As advertências e contraindicações do texto de bula não estavam disponíveis; consulte a bula para as informações de segurança oficiais.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Proceed with Guardrails
Justificativa:
- A doxorrubicina é componente consolidado dos esquemas multiagentes padrão do sarcoma de Ewing, com ensaios de Fase 3 e Fase 2 e literatura de alto nível, o que sustenta o nível L2. No entanto, o papel isolado da doxorrubicina não é separado dos demais fármacos, e todos os registros brasileiros estão cancelados.
Para prosseguir, é necessário:
- Obter o texto de bula da ANVISA (advertências e contraindicações), hoje indisponível.
- Complementar os dados de mecanismo de ação a partir de fonte oficial (por exemplo, DrugBank).
- Verificar a disponibilidade de produto com registro válido no Brasil, já que não há registro vigente.
- Definir plano de monitoramento cardíaco (dose cumulativa) e hematológico.
- Analisar a contribuição específica da doxorrubicina nos esquemas combinados.
Outras indicações previstas (resumo)
| Indicação | Pontuação TxGNN | Nível | Decisão | |------|------|------|------| | Rabdomiossarcoma | 99,70% | L1 | Proceed with Guardrails (Fase 3 em sarcomas de partes moles, não específicas de rabdomiossarcoma) | | Blastoma pulmonar | 99,85% | L3 | Proceed with Guardrails | | Leucemia mieloide crônica BCR-ABL1 positiva | 99,77% | L4 | Hold | | Leucemia monocítica | 99,74% | L4 | Hold | | Adenocarcinoma fetal pulmonar bem diferenciado | 99,86% | L5 | Hold | | Linfoma pulmonar primário | 99,85% | L4 | Questão de pesquisa | | Rabdomiossarcoma embrionário botrioide da vagina | 99,72% | L4 | Questão de pesquisa | | Rabdomiossarcoma embrionário parameníngeo | 99,71% | L4 | Questão de pesquisa | | Ganglioneuroblastoma | 99,70% | L4 | Questão de pesquisa |
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.