Dantrolene
| Nível de evidência: L3 | Indicações previstas: 10 |
Índice
Dantroleno: De relaxante muscular central à hipertermia maligna
Resumo em Uma Frase
Dantroleno é um relaxante muscular de ação central/periférica, registrado na ANVISA na categoria "relaxantes musculares centrais simples". O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para hipertermia maligna, suscetibilidade (malignant hyperthermia, susceptibility to), atualmente com 0 ensaios clínicos e 18 publicações (revisões, diretrizes e estudos observacionais) apoiando esta direção.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Relaxantes musculares centrais simples |
| Nova Indicação Prevista | Hipertermia maligna, suscetibilidade (malignant hyperthermia, susceptibility to) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,93% |
| Nível de Evidência | L3 |
| Situação no Mercado Brasileiro | Somente registros cancelados |
| Número de Registros | 1 |
| Decisão Recomendada | Proceed with Guardrails |
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação no registro local. Segundo a literatura compilada, o dantroleno inibe a liberação de cálcio mediada pelo receptor de rianodina tipo 1 (RyR1) a partir do retículo sarcoplasmático do músculo esquelético. Um estudo de 2017 (PNAS) indica ainda que a ação depende de Mg²⁺.
A hipertermia maligna é um distúrbio farmacogenético do músculo esquelético, causado principalmente por alterações do gene RYR1, com liberação descontrolada de Ca²⁺ após exposição a anestésicos voláteis ou succinilcolina. Como o dantroleno atua exatamente sobre esse mecanismo, a previsão é biologicamente coerente: o fármaco age diretamente na via patogênica.
Ressalva importante: esse uso já é estabelecido. O dantroleno é o antídoto padrão em diretrizes internacionais (Association of Anaesthetists 2020; consenso do European Malignant Hyperthermia Group 2021). Trata-se, portanto, mais de uma confirmação do que de um reposicionamento genuíno. O nível L3 reflete a ausência de ensaios randomizados Fase 3 nos dados compilados (ética e raridade da condição impedem tais estudos), e não um apoio clínico fraco.
Evidências de Ensaios Clínicos
Atualmente não há ensaios clínicos relacionados registrados.
Evidências da Literatura
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 33399225 | 2021 | Diretriz | Anaesthesia | Diretriz da Association of Anaesthetists sobre hipertermia maligna, em indivíduos geneticamente suscetíveis a anestésicos inalatórios e suxametônio |
| 33131754 | 2021 | Diretriz | Br J Anaesth | Consenso europeu sobre manejo perioperatório de pacientes suspeitos ou suscetíveis; não há evidência de ensaios intervencionistas |
| 26238698 | 2015 | Revisão | Orphanet J Rare Dis | Revisão do distúrbio farmacogenético do músculo esquelético e de sua apresentação hipermetabólica |
| 39171998 | 2024 | Revisão | Crit Care Med | Revisão narrativa de especialistas sobre epidemiologia e manejo de pacientes críticos com hipertermia maligna |
| 32008650 | 2020 | Revisão | Anesthesiol Clin | Atualização: distúrbio muscular raro, potencialmente letal, dos canais de liberação de cálcio; a mortalidade tem diminuído |
| 28373535 | 2017 | Estudo de mecanismo | PNAS | O dantroleno requer Mg²⁺ para interromper a hipertermia maligna |
| 9538480 | 1998 | Revisão | Postgrad Med J | O dantroleno sódico é o tratamento definitivo, descrito como relaxante muscular inespecífico |
| 14661655 | 2003 | Revisão | Best Pract Res Clin Anaesthesiol | Fisiopatologia envolvendo liberação descontrolada de cálcio do retículo sarcoplasmático |
| 25989378 | 2015 | Revisão | Acta Anaesthesiol Scand | Atualização escandinava; associação com mutações do gene RYR1 na maioria dos casos |
| 23198031 | 2012 | Revisão | Korean J Anesthesiol | Herança autossômica dominante com expressão variável e penetrância incompleta |
Informações de Comercialização no Brasil
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro nº 102980206 (cancelado) | DANTROLEN | Não informada | Relaxantes musculares centrais simples |
Citotoxicidade
Não aplicável: o dantroleno não é um antineoplásico, e esta seção foi omitida.
Considerações de Segurança
- Contraindicações segundo o grafo de conhecimento (não extraídas da bula): doença hepática, doença da vesícula biliar, miopatia, doença muscular, doença do músculo esquelético, paralisia periódica familiar, doenças pulmonares (incluindo doença pulmonar rara).
- Interações medicamentosas: 72 interações registradas. As de gravidade maior incluem morfina (inclusive lipossomal). As de gravidade moderada incluem dronabinol, metoclopramida, nabilona, naltrexona, ópio, sibutramina, etanol e prometazina, em geral por somatória de efeitos depressores do sistema nervoso central. Outras interações têm gravidade não classificada (por exemplo, inibidores da bomba de prótons, metformina, sinvastatina, claritromicina e clopidogrel).
- Advertências e contraindicações da bula brasileira não estão disponíveis; consulte a bula para informações de segurança completas.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Proceed with Guardrails
Justificativa:
- O mecanismo (antagonismo do RyR1) atua diretamente na causa da hipertermia maligna, e o fármaco é o antídoto padrão em diretrizes internacionais. A ausência de ensaios randomizados limita o nível formal a L3.
- O único registro brasileiro está cancelado, o que pode afetar a disponibilidade local, e os dados de segurança da bula não foram obtidos.
Para prosseguir, é necessário:
- Obter e analisar a bula da ANVISA (advertências e contraindicações), etapa bloqueante para a triagem de segurança.
- Confirmar o mecanismo de ação em fonte estruturada (por exemplo, DrugBank).
- Verificar a disponibilidade de formulações de dantroleno no Brasil, já que o único registro está cancelado.
- Atenção às contraindicações do grafo (doença hepática, miopatias) e à interação com opioides.
Observação sobre as demais indicações previstas: síndrome de King-Denborough, doença do núcleo central e miopatia centronuclear têm evidência indireta (L4), com benefício restrito à profilaxia da hipertermia maligna, e são questões de pesquisa. Multiminicore, paralisias periódicas (hipocalêmica, tireotóxica, hipercalêmica) e miopatia multicore com oftalmoplegia têm apenas previsão do modelo ou evidência genética isolada (Hold). Nas paralisias periódicas, o efeito de enfraquecimento muscular do dantroleno pode ser prejudicial.
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.