Azathioprine
| Nível de evidência: L1 | Indicações previstas: 10 |
Índice
Azatioprina: Do imunossupressor à doença inflamatória intestinal
Resumo em Uma Frase
Azatioprina é um imunossupressor análogo da purina, registrado na ANVISA como imunodepressor e imunomodulador. O modelo TxGNN prevê que pode ser eficaz para Doença Inflamatória Intestinal (Inflammatory Bowel Disease), com 25 ensaios clínicos e 20 publicações apoiando esta direção. Atenção: as duas primeiras previsões do modelo (síndromes congênitas raras) não têm nenhuma evidência. A previsão com respaldo real é a doença inflamatória intestinal (DII), que já é uso estabelecido na prática clínica.
Visão Geral Rápida
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicação Original | Imunodepressor |
| Nova Indicação Prevista | Doença Inflamatória Intestinal (Inflammatory Bowel Disease) |
| Pontuação de Previsão TxGNN | 99,52% |
| Nível de Evidência | L1 |
| Situação no Mercado Brasileiro | ✗ Apenas registros cancelados |
| Número de Registros | 5 (todos cancelados) |
| Decisão Recomendada | Proceed with Guardrails |
Observação sobre a ordem das previsões: as previsões de maior pontuação (rank 1 a 4: síndrome de microftalmia colobomatosa com displasia rizomélica, síndrome de braquidactilia-sindactilia, suscetibilidade à osteoartrite e síndrome WHIM) não têm ensaios clínicos nem literatura, e não há racional mecanístico plausível. Elas parecem artefatos do grafo de conhecimento. Este relatório foca na DII, a primeira previsão com evidências reais. A colite ulcerativa (rank 9) é um subtipo da DII e está incluída nas evidências abaixo.
Por que Esta Previsão é Razoável?
Atualmente, não há dados detalhados sobre o mecanismo de ação na base compilada. Segundo informações conhecidas, a azatioprina é um pró-fármaco da 6-mercaptopurina. Seus metabólitos nucleotídicos (6-TGN) inibem a síntese de purinas e induzem apoptose de linfócitos T ativados (via inibição de Rac1), o que reduz a resposta imune da mucosa intestinal.
A indicação original (imunossupressão e antimetabólito análogo da purina) se relaciona diretamente com a DII, uma doença inflamatória crônica mediada por mecanismos imunes. A azatioprina é um imunomodulador consolidado para manutenção da remissão na doença de Crohn e na colite ulcerativa, com revisões Cochrane que sustentam o uso na colite ulcerativa.
Na prática, trata-se de uma indicação já estabelecida e não de um reposicionamento propriamente dito.
Evidências de Ensaios Clínicos
Dos ensaios identificados para DII e colite ulcerativa, estes são os mais relevantes (com a azatioprina como braço ou foco direto):
| Número do Ensaio | Fase | Status | Participantes | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| NCT00537316 | Phase 3 | Encerrado precocemente | 242 | Infliximabe em monoterapia ou com azatioprina vs. azatioprina em monoterapia na colite ulcerativa moderada a grave |
| NCT00976690 | Phase 3 | Concluído | 83 | Azatioprina vs. mesalazina na prevenção de recorrência pós-operatória na doença de Crohn |
| NCT00098111 | Phase 3 | Encerrado precocemente | 31 | Estudo de dose de azatioprina (Imuran) na doença de Crohn ativa |
| NCT03101800 | Phase 3 | Desconhecido | 84 | Azatioprina em baixa dose com alopurinol vs. azatioprina em monoterapia na colite ulcerativa |
| NCT00984568 | Phase 3 | Encerrado precocemente | 28 | Terapia convencional escalonada (com azatioprina) vs. infliximabe na colite ulcerativa; amostra pequena |
| NCT02177071 | Phase 4 | Concluído | 211 | Infliximabe + antimetabólitos vs. cada um isolado na doença de Crohn em remissão sustentada |
| NCT02425852 | Phase 4 | Concluído | 65 | Azatioprina + infliximabe precoce vs. corticoide + azatioprina na colite aguda grave |
| NCT00546546 | Phase 4 | Concluído | 120 | Imunossupressores precoces vs. estratégia convencional nos três primeiros anos da doença de Crohn |
| NCT02247258 | Phase 2 | Encerrado precocemente | 63 | Azatioprina sistemática vs. guiada por endoscopia na recorrência pós-operatória da doença de Crohn ileal |
| NCT07235904 | Phase 4 | Recrutando | 300 | Mirikizumabe "top-down" vs. tratamento padrão com azatioprina na colite ulcerativa recém-diagnosticada |
Evidências da Literatura
| PMID | Ano | Tipo | Periódico | Principais Achados |
|---|---|---|---|---|
| 39586616 | 2025 | RCT | Gut | Estudo ACTIVE: infliximabe + azatioprina vs. azatioprina isolada na colite ulcerativa aguda grave responsiva a corticoide intravenoso |
| 40013523 | 2025 | Revisão sistemática (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Azatioprina e 6-mercaptopurina na manutenção da remissão da colite ulcerativa (atualização) |
| 27192092 | 2016 | Revisão sistemática (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Versão anterior da mesma revisão; a eficácia era considerada controversa |
| 19392869 | 2009 | Meta-análise | Aliment Pharmacol Ther | Eficácia de azatioprina e mercaptopurina na colite ulcerativa |
| 29293971 | 2018 | Revisão | J Crohns Colitis | Tiopurinas na DII: panorama atual e perspectivas |
| 16048561 | 2005 | Revisão | J Gastroenterol Hepatol | Farmacogenética e monitoramento de metabólitos de azatioprina e 6-MP |
| 19072367 | 2008 | Revisão | Expert Rev Gastroenterol Hepatol | Mecanismos moleculares e implicações clínicas da azatioprina na DII |
| 15177535 | 2004 | Revisão | Gastroenterol Clin North Am | Eficácia clínica e toxicidade de azatioprina e 6-MP na DII |
| 37586320 | 2023 | Pré-clínico/mecanístico | Cell Rep Med | Bactérias comensais (Blautia wexlerae) reduzem a biodisponibilidade da 6-MP e favorecem falha terapêutica |
| 32799195 | 2020 | Revisão | Digestion | Neoplasias malignas na DII |
Informações de Comercialização no Brasil
Todos os registros estão cancelados; não há produto com registro válido atualmente.
| Número de Registro | Nome Comercial | Forma Farmacêutica | Indicação Aprovada |
|---|---|---|---|
| Registro nº 102980090 | IMUNEN | Não informada | Imunodepressor |
| Registro nº 137640128 | IMURAN | Não informada | Antimetabólitos análogos da purina |
| Registro nº 100630306 | AZATIOPRINA | Não informada | Imunodepressor |
| Registro nº 110390107 | FURP-AZATIOPRINA | Não informada | Antimetabólitos análogos da purina |
| Registro nº 105830003 | IMUSSUPREX | Não informada | Imunomodulador |
Considerações de Segurança
- Contraindicações (associações no grafo de conhecimento, não texto de bula): pancreatite, trombocitopenia, anemia (incluindo macrocítica), insuficiência renal, infecções (incluindo fúngicas e dermatofitose), linfomas (incluindo linfoma primário do SNC, linfossarcoma e linfoma hepatoesplênico de células T), trombose da veia hepática e síndrome de Budd-Chiari.
- Riscos a vigiar: mielossupressão, hepatotoxicidade, infecções e neoplasias (linfoma, câncer de pele). A genotipagem de TPMT/NUDT15 e o monitoramento de metabólitos são recomendados.
- Interações medicamentosas (100 interações registradas; principais):
- Moderadas: mesalazina, balsalazida, olsalazina e sulfassalazina (aminossalicilatos).
- Leves: acetato, gluconato e sulfato de zinco.
- Nível desconhecido: epinefrina, anfotericina B, ácido acetilsalicílico, calcitriol, pantoprazol, omeprazol, glimepirida, doxiciclina, clotrimazol, morfina, metformina, sucralfato e rosiglitazona.
- Evitar também o uso de alopurinol sem redução de dose da azatioprina.
Os dados de advertências e contraindicações da bula da ANVISA não estavam disponíveis. Consulte a bula para informações de segurança completas.
Conclusão e Próximos Passos
Decisão: Proceed with Guardrails
Justificativa: Há ensaios de Fase 3 e Fase 4, um RCT recente publicado (Gut, 2025) e revisões Cochrane que sustentam o uso na DII, sobretudo na colite ulcerativa. Trata-se de uso já estabelecido, mas todos os registros brasileiros estão cancelados. As demais previsões de alta pontuação (síndromes congênitas, osteoartrite, WHIM, doença granulomatosa crônica) devem permanecer em Hold, por falta de evidência e de racional mecanístico.
Para prosseguir, é necessário:
- Verificar a disponibilidade comercial da azatioprina no Brasil (todos os registros cancelados) e a situação regulatória atual.
- Obter as advertências e contraindicações da bula na ANVISA.
- Complementar os dados do mecanismo de ação.
- Implementar protocolo de segurança: genotipagem de TPMT/NUDT15, hemograma e função hepática periódicos, e vigilância de infecções e neoplasias.
- Revisar o risco de interações, em especial com aminossalicilatos e alopurinol.
Aviso de isenção de responsabilidade
Este conteúdo é apenas para fins de pesquisa e não constitui aconselhamento médico. É necessária validação clínica antes de qualquer aplicação clínica.